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【激荡20年】肺癌靶向治疗研究进展里程碑(下)时间:2018-04-09

随着基因组学研究的进展,与肺癌相关的基因突变,从1984年发现kras突变后,不断涌现,基于驱动基因的靶向药物问世引领了肺癌治疗史上的重要变革。然而,已发现的10余种肺癌相关基因突变中,至今可以为临床所用的仅仅只有表皮生长因子受体(egfr)突变、间变性淋巴瘤激酶(alk)融合、ros1融合和braf突变等。昨天为大家梳理了肺癌egfr突变治疗领域的研究进展,今天继续为大家盘点alk重排、ros重排、braf突变领域的里程碑。

(二)alk重排

1. 2007年,日本学者soda等首次在1例吸烟的男性肺腺癌患者标本中发现了eml4-alk融合基因。研究者在该患者标本中扩增出由eml4与alk融合的dna片段。eml4基因断裂后与alk基因的20号外显子融合,形成eml4-alk融合基因inv(2)(p21p23)。临床前研究证实具有eml4-alk融合基因的肿瘤均依赖alk基因及其下游的ras-mapk及pi3k-akt及jak-stst通路活化来驱动和维持其生长,alk抑制剂能显著抑制其生长37。

2. 克唑替尼(crizotinib)是一种小分子atp竞争性抑制剂,对alk, c-met 和ros1驱动的肿瘤具有选择性抑制作用。克唑替尼的ⅰ期临床试验profile 1001分两部分。第一部分为剂量爬坡试验,确定了克唑替尼的最大耐受剂量为250mg bid,并且观察到alk重排患者临床获益明显。试验的第二部分仅纳入alk fish阳性的患者。2010年,研究结果发布,该部分可评价疗效的患者共82例,其中orr为57%,dcr为908。2011年8月26日,美国fda批准了克唑替尼用于alk fish阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

3. 2012年,研究者更新了profile 1001及其拓展试验的数据,入组149例alk阳性患者,其中143人可评价疗效,orr为60.8%(87/143),其中3例完全缓解(cr),84例部分缓解(pr)。中位pfs为9.7m(95%ci 7.7-12.8)。克唑替尼主要的毒副作用是视觉损伤,胃肠道副反应和间质性肺炎39。

4. 2012年,克唑替尼的ii期临床研究profile1005结果发布。该研究纳入alk fish 阳性,既往化疗失败的非小细胞肺癌患者,主要研究终点为orr。85%的患者既往接受过多线化疗(≥2种化疗方案)。入组患者可以评价疗效的有261人,其中orr为60%(95%ci:54-66),中位疗效持续时间为46周,中位pfs为8.1m (95%ci:6.8-9.7) 40。

5. 2013年,克唑替尼的iii期临床试验profile1007结果发表。profile1007比较克唑替尼和培美曲塞或多西他赛二线治疗晚期alk重排nsclc患者。profile 1007共入组347人,接受克唑替尼和接受化疗患者的orr分别为65%和20%(p<0.001)。克唑替尼组患者的pfs明显优于化疗组,7.7m vs. 3.0m(hr=0.49, p<0.001)。profile1007的试验结果奠定了克唑替尼用于alk重排nsclc患者的二线治疗地位41。

6. 2014年,克唑替尼用于alk重排nsclc一线治疗的研究profile1014结果发表。profile1014研究是一线克唑替尼与化疗头对头的比较iii期临床研究,入组343例alk重排nsclc患者随机接受克唑替尼和培美曲塞顺铂(或卡铂)化疗。克唑替尼组和化疗组的orr分别为74%和45%(p<0.001),pfs分别为10.9m和7.0m(hr=0.45, 95%ci: 0.35-0.60, p<0.001)。克唑替尼与化疗的一线对比奠定了克唑替尼用于alk重排nsclc患者的一线治疗地位42。

7. 2014年,克唑替尼一线治疗alk阳性nsclc患者的中位pfs位11个月左右,获得性耐药机制主要为alk激酶域的二次突变(22-33%);egfr通路活化(30-35%)和其他未知的机制等23。

8. 2014年,二代alk抑制剂ceritinib用于alk阳性患者的i期临床研究结果发布。入组患者中,80例为克唑替尼耐药患者,接受ceritinib治疗的orr为56%,中位pfs位7.0个月。无论患者有无alk激酶区的二次突变,都能从ceritinib治疗中获益43。2014年,ceritinib获得美国fda批准用于克唑替尼耐药后的alk阳性nsclc 。2015年,一项回顾性研究表明,晚期alk重排非小细胞肺癌患者序贯应用一代和二代alk抑制剂(ceritinib),患者的中位os可达49.4m (95%ci:35.3-63.1)44。

9. 2014年,另一二代alk抑制剂alectinib用于克唑替尼耐药的alk阳性患者的i期临床研究af-002jg结果发布。在44例可评价疗效的患者中,orr为55%;在21例基线有脑转移的患者,11例(52%)取得客观缓解45。2016年,alectinib用于克唑替尼耐药的alk阳性患者的ii期临床研究公布,确认的orr为48f。2015年,alectinib获得美国fda批准用于克唑替尼耐药后的alk阳性nsclc。

10. 2016年,profile 1029试验结果在asco发布。这一随机、开放、双臂iii期临床研究,旨在评价在东亚人群,克唑替尼一线治疗既往未经过系统性治疗的alk阳性nsclc患者的疗效和安全性。profile1029研究设计与profile1014研究相似,但是患者人群不一样。最终入组207例患者,其中中国患者183例。研究达到了主要研究终点,即在东亚人群,与标准含铂双药化疗相比,克唑替尼组患者的无进展生存期(pfs)显著延长(中位pfs 为11.1个月 vs 6.8个月;hr = 0.39;95%ci, 0.28-0.56;p <0.0001),肿瘤缓解率明显提高(88% vs 46%;p <0.0001)47。

11. 2016年asco大会,alectinib对比克唑替尼用于alk阳性晚期nsclc的iii期临床研究j-alex发表。研究入组207例患者。其中alectinib组103例,crizotinib组104例,允许患者既往接受过<=1线化疗。独立评估委员会评价的alectinib组和crizotinib组的orr分别为91.6%和78.9%;中位pfs分别为未达到(95%ci:20.3-未达到)和10.2m(95%ci:8.2-12.0)(hr=0.34;99.6826% ci:0.17-0.70)。在预先设定的中期评估中,因为已经看到了alectinib绝对的优势,独立评审建议提前终止trial并且释放数据。据估计,alc的pfs可能超过24.3m,研究者认为alectinib有潜力冲进alk阳性患者的标准一线治疗48。

12. 2016年wclc会议,ceritinib对比含铂双药化疗一线治疗alk阳性nsclc的iii期研究发布。研究入组376例alk阳性晚期nsclc,1:1随机接受ceritinib(n=189)或培美曲塞铂类化疗(n=187)治疗,两组的中位pfs分别位16.6月和8.1个月(hr=0.55;p<0.0001)。研究结果显示alk阳性的晚期nsclc,一线ceritinib显著优于化疗49。

13. 2017年asco大会,alectinib对比克唑替尼用于alk阳性晚期nsclc的全球iii期临床研究alex发表。与j-alex研究相比,alex研究在设计上稍有不同,入组的患者均为初治的晚期nsclc,允许脑转移患者入组,且作为分层因素,并计划分析至cns进展时间,所有患者均接受alcetinib 600mg,bid治疗。结果显示,alcetinib对比克唑替尼,显著延长pfs,独立评估委员会评估的mpfs,两组分别为25.7个月和10.4个月(hr 0.50;95%ci 0.36-0.70;p<0.0001)50。基于alex研究结果,alectinib被推荐作为alk阳性晚期nsclc一线治疗的优选。

14. 2017年,三代alk抑制剂lorlatinib用于alk或ros1阳性的晚期nsclc的第一项i期临床试验结果公布。结果显示,对既往接受过alk抑制剂治疗后产生耐药突变的患者(如g1202r),lorlatinib同样有效。在alk阳性患者中,lorlatinib的orr为46%,颅内为orr42%,mpfs为9.6个月;在ros1阳性的患者中,lorlatinib的orr为50%。这一研究提示,lorlatinib用于既往一代或二代alk抑制剂耐药的患者显示出较好的疗效51。目前,lorlatinib对比克唑替尼用于alk阳性晚期nsclc一线治疗的iii期临床试验crown正在进行。

(三)ros1重排

1. ros1基因可表达一个与alk相关的罕见酪氨酸激酶 ,属于胰岛素受体家族。与其他的酪氨酸激酶受体类似,ros1 融合基因也可激活细胞生长和存活的信号传导通路。大约1–2% 的nsclc中具有ros1 基因重排52。

2. 2014年,alice shaw报道了克唑替尼用于ros1阳性患者的i期 profile 1001研究。 研究入组了50例ros重排的晚期nsclc,接受克唑替尼治疗后,疗效显著,orr为72%,中位pfs为19.6个月53。2016年3月11日美国fda扩展了克唑替尼的适应证,批准克唑替尼用于ros1阳性转移性nsclc的治疗。

3. 2015年,欧洲的一项回顾性研究分析了31例ros1阳性的nsclc患者,接受克唑替尼治疗的orr为80%,pfs为9.1个月54。

4. 2015年,wclc会议上报道了法国的一项ii期研究队列分析结果,入组37例ros1阳性的nsclc患者,接受克唑替尼治疗的orr为69%,pfs为9.1个月50。

5. 2016年asco大会和csco大会报道ros1用于东亚人群的临床研究。这是一项在东亚人群中评估克唑替尼治疗ros1重排阳性晚期nsclc患者的单臂的ii期研究。研究共入组了127例ros1阳性的晚期nsclc(采用rt-pcr法检测ros1融合),克唑替尼的orr为88%,中位pfs约为13.4个月51。

6. 2017年,ceritinib用于ros1融合的晚期nsclc的ii期临床研究公布。研究入组32例ros1阳性的患者,其中28例可以评价疗效。在总体人群中,ceritinib的orr为62%,mpfs为9.3个月;在既往未接受过克唑替尼治疗的患者中,ceritinib的orr为66%,mpfs为19.3个月。这一研究提示,ceritinib用于既往经过多线治疗的ros1融合的晚期nsclc,显示出较好的临床疗效,期待进一步研究55。

(四)braf突变

braf v600e突变在肺腺癌中的发生率为1-2%。2017年,dabrafenib 联合trametinib用于braf v600e突变型nsclc的ii期临床研究结果公布。研究入组36例braf v600e突变的晚期nsclc,接受一线dabrafenib 联合trametinib治疗,结果显示,研究者确认的orr为64%,mpfs为10.9个月,mos为24.6个月56。2017年6月,dabrafenib 联合trametinib已经批准用于braf v600e突变型晚期nsclc。

总结


最近十余年来,分子病理学的巨大进步已经使我们对 nsclc 潜在病理机制及显著异质性的理解有了很大进展。具体到临床实践,对肿瘤组织进行这类驱动突变的分子检测已经成为了常规。目前而言,大部分肿瘤中仍未检测到驱动突变,因此对这类患者仍为细胞毒性化疗经验性治疗。对于具有已知驱动性突变的非小细胞肺癌患者,靶向治疗表现出了显著临床获益,但获得性耐药仍常见。未来,将在克服靶向耐药,优化靶向治疗(如联合免疫治疗等)以及新靶点探寻上继续前行。 

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