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同日三篇《自然》!科学家们发现全新致癌机制时间:2019-10-15

今日,最新一批《自然》论文如期上线。其中,我们看到有3篇论文都涉及了同一个话题,介绍了rna剪接与癌症之间的关系。在今天的这篇文章中,药明康德内容团队也将与各位读者分享其中的内容。


意外的非编码dna


先来说说rna剪接。在分子生物学中,这指的是在基因转录成rna后,将内含子切除,将剩余的外显子拼接在一起的过程。只有通过正确的rna剪接,才能形成正确的mrna。先前,人们找到了一种叫做sf3b1的蛋白质,并发现它在癌症中是最容易突变的rna剪接因子。在第一项研究中,纪念斯隆-凯特琳癌症中心(memorial sloan kettering cancer center)与福瑞德·哈金森癌症研究中心(fred hutchinson cancer research center)共同领导的一支团队探索了sf3b1的致病机理。


由于sf3b1对生成正常rna的重要性,在研究中,科学家们招募了数百名患有不同癌症的病人,并寻找他们体内的rna变异。在分析后,他们发现在sf3b1出现突变的患者体内,brd9基因转录成的rna出现了异常——在其序列中,出现了一段来自非编码dna的序列。


额外多出一段序列后,brd9编码的蛋白产物自然无法正常工作。研究人员们进一步发现,brd9是一种重要的抑癌蛋白。一旦它失去功能,就会导致葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma)、慢性淋巴细胞白血病、以及胰腺癌等疾病。


找到原因后,研究人员们利用crispr技术,对brd9基因进行了编辑,防止它在rna剪接的过程中出错;此外,他们也使用了反义核苷酸的方法,阻断非编码dna的序列进入mrna。这两种方法都取得了很好的效果,能够抑制突变细胞的增殖,也能缩小小鼠体内的肿瘤体积。尽管这还处于极为早期的研发阶段,却给我们指明了一种潜在的治疗方案。

▲用crispr技术矫正错误的rna剪接,可以缩小小鼠的肿瘤(图片来源:参考资料[1])


“我们知道许多遗传突变会导致癌症。sf3b1里的突变,也与许多癌症类型有很强的关联。但过去,我们不知道为什么sf3b1突变如此频繁,也不知道如何找到治疗方案,”本研究的通讯作者之一robert bradley教授说道:“由于测序技术、计算能力、以及crispr基因组工程学的突破,我们发现了sf3b1导致癌症的原因,也找到了潜在抑制肿瘤进展的方法。


“暗物质”里的致癌突变


另外两项研究里,科学家们则在人类基因组的“暗物质”中找到了致癌突变。这里的暗物质,指的同样是dna的“非编码区域”。



“非编码dna占据了我们基因组的98%。它不编码蛋白质,因此非常难以研究,也经常被人忽略,”其中一项研究的负责人lincoln stein教授说道:“通过仔细地分析这些区域,我们发现了一个dna字母的变化,能够驱动许多种不同的癌症。


具体来看,这两支研究团队找到的突变出现在一种叫做u1-snrna的小核rna上。在正常的情况下,u1-snrna的作用是通过碱基配对,识别5’ 剪接位点。出现突变后,原本的a-u配对会错误地变成c-g配对,形成全新的剪接产物。更糟糕的是,由于u1-snrna参与到了许多rna的剪接,大量基因都会受其影响。它不但会让抑癌基因失活,还会激活一些致癌基因!从临床上看,u1-snrna的突变与肝癌以及慢性淋巴细胞白血病也有着很强的关联性。

▲u1-snrna的二级结构,红点为经常突变的位点(图片来源:参考资料[3])


“这些出乎我们预料的发现,揭露了靶向这些癌症的全新方法。要知道,这些癌症非常难治,有很高的死亡率。”另一项研究的负责人michael taylor教授补充道。


总结


这3项研究从2个不同的角度阐明了rna剪接在癌症发病中的重要作用。如果rna剪接机制出现问题,下游可能被影响的基因数量就可能很多。同样,如果能在源头矫正rna剪接的问题,就可能带来全新的癌症治疗方案。


这些研究告诉我们,在研究癌症时,仅仅聚焦在编码区域是不够的。在2%的编码dna序列外,还有98%的广阔天地等着我们去探索。
2019年10月14日,最新一批《自然》论文如期上线。其中,我们看到有3篇论文都涉及了同一个话题,介绍了rna剪接与癌症之间的关系。

 

意外的非编码dna


先来说说rna剪接。在分子生物学中,这指的是在基因转录成rna后,将内含子切除,将剩余的外显子拼接在一起的过程。只有通过正确的rna剪接,才能形成正确的mrna。先前,人们找到了一种叫做sf3b1的蛋白质,并发现它在癌症中是最容易突变的rna剪接因子。在第一项研究中,纪念斯隆-凯特琳癌症中心(memorial sloan kettering cancer center)与福瑞德·哈金森癌症研究中心(fred hutchinson cancer research center)共同领导的一支团队探索了sf3b1的致病机理。

 

由于sf3b1对生成正常rna的重要性,在研究中,科学家们招募了数百名患有不同癌症的病人,并寻找他们体内的rna变异。在分析后,他们发现在sf3b1出现突变的患者体内,brd9基因转录成的rna出现了异常——在其序列中,出现了一段来自非编码dna的序列。


额外多出一段序列后,brd9编码的蛋白产物自然无法正常工作。研究人员们进一步发现,brd9是一种重要的抑癌蛋白。一旦它失去功能,就会导致葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma)、慢性淋巴细胞白血病、以及胰腺癌等疾病。


找到原因后,研究人员们利用crispr技术,对brd9基因进行了编辑,防止它在rna剪接的过程中出错;此外,他们也使用了反义核苷酸的方法,阻断非编码dna的序列进入mrna。这两种方法都取得了很好的效果,能够抑制突变细胞的增殖,也能缩小小鼠体内的肿瘤体积。尽管这还处于极为早期的研发阶段,却给我们指明了一种潜在的治疗方案。

▲用crispr技术矫正错误的rna剪接,可以缩小小鼠的肿瘤

 

“我们知道许多遗传突变会导致癌症。sf3b1里的突变,也与许多癌症类型有很强的关联。但过去,我们不知道为什么sf3b1突变如此频繁,也不知道如何找到治疗方案,”本研究的通讯作者之一robert bradley教授说道:“由于测序技术、计算能力、以及crispr基因组工程学的突破,我们发现了sf3b1导致癌症的原因,也找到了潜在抑制肿瘤进展的方法。


“暗物质”里的致癌突变


另外两项研究里,科学家们则在人类基因组的“暗物质”中找到了致癌突变。这里的暗物质,指的同样是dna的“非编码区域”。



“非编码dna占据了我们基因组的98%。它不编码蛋白质,因此非常难以研究,也经常被人忽略,”其中一项研究的负责人lincoln stein教授说道:“通过仔细地分析这些区域,我们发现了一个dna字母的变化,能够驱动许多种不同的癌症。


具体来看,这两支研究团队找到的突变出现在一种叫做u1-snrna的小核rna上。在正常的情况下,u1-snrna的作用是通过碱基配对,识别5’ 剪接位点。出现突变后,原本的a-u配对会错误地变成c-g配对,形成全新的剪接产物。更糟糕的是,由于u1-snrna参与到了许多rna的剪接,大量基因都会受其影响。它不但会让抑癌基因失活,还会激活一些致癌基因!从临床上看,u1-snrna的突变与肝癌以及慢性淋巴细胞白血病也有着很强的关联性。

▲u1-snrna的二级结构,红点为经常突变的位点


“这些出乎我们预料的发现,揭露了靶向这些癌症的全新方法。要知道,这些癌症非常难治,有很高的死亡率。”另一项研究的负责人michael taylor教授补充道。


总结


这3项研究从2个不同的角度阐明了rna剪接在癌症发病中的重要作用。如果rna剪接机制出现问题,下游可能被影响的基因数量就可能很多。同样,如果能在源头矫正rna剪接的问题,就可能带来全新的癌症治疗方案。


这些研究告诉我们,在研究癌症时,仅仅聚焦在编码区域是不够的。在2%的编码dna序列外,还有98%的广阔天地等着我们去探索。

 

本文转自微信公众号学术经纬

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