同日三篇《自然》！科学家们发现全新致癌机制时间：2019-10-15

今日，最新一批《自然》论文如期上线。其中，我们看到有3篇论文都涉及了同一个话题，介绍了rna剪接与癌症之间的关系。在今天的这篇文章中，药明康德内容团队也将与各位读者分享其中的内容。

意外的非编码dna

先来说说rna剪接。在分子生物学中，这指的是在基因转录成rna后，将内含子切除，将剩余的外显子拼接在一起的过程。只有通过正确的rna剪接，才能形成正确的mrna。先前，人们找到了一种叫做sf3b1的蛋白质，并发现它在癌症中是最容易突变的rna剪接因子。在第一项研究中，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（memorial sloan kettering cancer center）与福瑞德·哈金森癌症研究中心（fred hutchinson cancer research center）共同领导的一支团队探索了sf3b1的致病机理。

由于sf3b1对生成正常rna的重要性，在研究中，科学家们招募了数百名患有不同癌症的病人，并寻找他们体内的rna变异。在分析后，他们发现在sf3b1出现突变的患者体内，brd9基因转录成的rna出现了异常——在其序列中，出现了一段来自非编码dna的序列。

额外多出一段序列后，brd9编码的蛋白产物自然无法正常工作。研究人员们进一步发现，brd9是一种重要的抑癌蛋白。一旦它失去功能，就会导致葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma）、慢性淋巴细胞白血病、以及胰腺癌等疾病。

找到原因后，研究人员们利用crispr技术，对brd9基因进行了编辑，防止它在rna剪接的过程中出错；此外，他们也使用了反义核苷酸的方法，阻断非编码dna的序列进入mrna。这两种方法都取得了很好的效果，能够抑制突变细胞的增殖，也能缩小小鼠体内的肿瘤体积。尽管这还处于极为早期的研发阶段，却给我们指明了一种潜在的治疗方案。

▲用crispr技术矫正错误的rna剪接，可以缩小小鼠的肿瘤（图片来源：参考资料[1]）

“我们知道许多遗传突变会导致癌症。sf3b1里的突变，也与许多癌症类型有很强的关联。但过去，我们不知道为什么sf3b1突变如此频繁，也不知道如何找到治疗方案，”本研究的通讯作者之一robert bradley教授说道：“由于测序技术、计算能力、以及crispr基因组工程学的突破，我们发现了sf3b1导致癌症的原因，也找到了潜在抑制肿瘤进展的方法。”

“暗物质”里的致癌突变

另外两项研究里，科学家们则在人类基因组的“暗物质”中找到了致癌突变。这里的暗物质，指的同样是dna的“非编码区域”。

“非编码dna占据了我们基因组的98%。它不编码蛋白质，因此非常难以研究，也经常被人忽略，”其中一项研究的负责人lincoln stein教授说道：“通过仔细地分析这些区域，我们发现了一个dna字母的变化，能够驱动许多种不同的癌症。”

具体来看，这两支研究团队找到的突变出现在一种叫做u1-snrna的小核rna上。在正常的情况下，u1-snrna的作用是通过碱基配对，识别5’ 剪接位点。出现突变后，原本的a-u配对会错误地变成c-g配对，形成全新的剪接产物。更糟糕的是，由于u1-snrna参与到了许多rna的剪接，大量基因都会受其影响。它不但会让抑癌基因失活，还会激活一些致癌基因！从临床上看，u1-snrna的突变与肝癌以及慢性淋巴细胞白血病也有着很强的关联性。

▲u1-snrna的二级结构，红点为经常突变的位点（图片来源：参考资料[3]）

“这些出乎我们预料的发现，揭露了靶向这些癌症的全新方法。要知道，这些癌症非常难治，有很高的死亡率。”另一项研究的负责人michael taylor教授补充道。

总结

这3项研究从2个不同的角度阐明了rna剪接在癌症发病中的重要作用。如果rna剪接机制出现问题，下游可能被影响的基因数量就可能很多。同样，如果能在源头矫正rna剪接的问题，就可能带来全新的癌症治疗方案。

这些研究告诉我们，在研究癌症时，仅仅聚焦在编码区域是不够的。在2%的编码dna序列外，还有98%的广阔天地等着我们去探索。

2019年10月14日，最新一批《自然》论文如期上线。其中，我们看到有3篇论文都涉及了同一个话题，介绍了rna剪接与癌症之间的关系。

意外的非编码dna