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科学家首次发现,激活肿瘤周边非免疫健康细胞的特定癌症相关基因,可以抑制肿瘤生长时间:2019-12-10

来自比利时鲁汶大学vib癌症生物学中心的georg halder团队,给我们带来了一个让人耳目一新的研究。halder团队发现,在生物体内,能抗癌的远不止免疫细胞,其实健康的非免疫细胞也能抗癌。而且,有些促进癌症发展,一直以来被我们称作“癌基因”的基因,在肿瘤周围的正常细胞里面被激活,居然能诱导肿瘤细胞的程序性死亡,发挥抗癌作用,让肿瘤消退。真是让人大开眼界。


这项研究成果,近期发表在顶级期刊《科学》杂志上。第一作者是ivan m. moya,stephanie a. castaldo,laura van den mooter和soheil soheily四位科学家。今天要出场的促进肿瘤发展的基因,位于著名的hippo通路上。


这个hippo通路对生命体而言那是非常重要的,它控制着细胞的增殖、细胞的干性、器官的大小等,已经有大量的研究证明,这个通路的异常与癌症的发展有关。


在hippo通路的下游,有两个同源的转录共激活因子yap和taz,它俩都是在科学家那里登过记的,在许多癌症中高水平表达。它俩的过度活化会触发祖细胞群的扩张,诱导器官过度生长,并导致癌症的发生。因此,自打yap和taz被科学家盯上开始,它俩就被认为是癌症治疗的潜在的靶点。


▲ hippo通路


不过,halder教授认为,学界对yap和taz的认知还显然是不太够的,尤其是它俩在肿瘤周围的正常细胞中的功能。


为了研究hippo通路下游的这俩蛋白在肿瘤附近健康组织中的的作用,halder团队首先构建了一种名叫n-akt的小鼠肝癌肿瘤模型。n-akt肿瘤细胞中存在高水平的yap和taz,这一点和人类的同种肿瘤类似。而且,肿瘤细胞中的yap水平,与正常表达yap的胆管和内皮细胞中的yap水平一样高。他们还观察到n-akt肿瘤周围肝细胞中有yap积累;相反,在正常肝脏的肝细胞中几乎检测不到yap。


▲ yap在不同的条件下的表达情况


为了了解人体肿瘤的情况,他们还分析了来自患者肿瘤组织的情况。最终发现yap和taz在约50%的人类肝细胞癌和肝内胆管癌的肿瘤周围肝细胞中积累,但在健康的人类肝脏的肝细胞中却没有积累。此外,yap还会在大肠癌和黑色素瘤转移到肝脏的肿瘤周围区域积累。


以上现象,均说明,hippo通路在肿瘤组织和肿瘤周围的正常组织中,或许存在不为人知的秘密。尤其是肿瘤周围的健康细胞居然存在促癌的yap积累。这真是让人不敢相信。


▲ yap在不同的转移肿瘤组织和癌周组织中的表达情况


为了进一步确认肿瘤周围健康组织中确实存在yap和taz活动,halder团队使用rna测序研究了正常肝脏组织和n-akt肿瘤组织的基因表达谱。结果证实了之前的发现,yap和taz在肿瘤周围肝细胞中确实被激活。肿瘤旁边的健康细胞的“促癌”蛋白处于激活状态。难道是癌旁组织被癌细胞黑化了么?


为了确定hippo通路在肿瘤周围肝细胞中的功能,halder团队同时定向删除了肿瘤周围健康组织的yap和taz,肿瘤细胞中的保留。结果让他们吃惊不小,肿瘤周围正常肝细胞中yap和taz的缺失,导致小鼠肿瘤负荷增加。而且他们通过多种方式确定了这一变化。这个数据让研究人员非常意外,在肿瘤中促癌的基因,在正常细胞中表达的话,居然可能是抑癌的!这个发现颠覆科学家对“癌基因”的认知。


▲ yap被ko掉(下图)肿瘤明显更大


有了上面的发现之后,科学家很自然地就想到了,如果定向进一步激活肿瘤组织周边健康细胞的yap和taz,是不是就能抗癌呢?


为了研究这个问题,他们通过条件性删除yap和taz上游的抑制基因的手段,间接激活yap和taz。这个操作的效果还是很明显的,taz升高了,健康肝细胞的增殖自然而然也变得更活跃了,肝脏以肉眼可见的速度生长。


▲ yap和taz被激活(中),肝变大了


抗癌效果似乎也不差,大约两周之后,研究人员就发现,与yap和taz没有被刻意激活的对照组相比,yap和taz被激活的实验组小鼠的肿瘤负荷明显降低。


▲ yap和taz被激活(下)肿瘤的生长明显受限


在对照小鼠中,肿瘤占肝脏体积的40%,而在yap和taz被激活的小鼠中,肿瘤占肝脏体积的<5%。这表示肿瘤负荷减少了70%以上。


不过,如果同时清除肿瘤周围健康组织的yap和taz,这种抗肿瘤的效果就消失了。这表明,健康组织的抗肿瘤效果,确实是通过上调yap和taz实现的。

▲ yap和taz被激活(中)肿瘤的负担更小


不过,美中不足的是,上面的这种方法引起了肿瘤周围肝脏细胞的过度增殖,没有排除是不是这个原因导致了肝癌的生长被抑制。于是,研究人员又尝试了另一种方法,在激活yap和taz的同时,抑制肝细胞的过度增殖。实际上,这相当于是重复验证上述实验结果。


第二种方法也没有让研究人员失望,很好的再现了第一种方法的结果,而且也排除了健康肝组织的过度增殖的干扰。证实健康肝组织的抗肿瘤效果,确实是通过激活yap和taz介导的。那么,肿瘤周围yap和taz处于活化状态的健康组织,究竟对肿瘤做了什么,竟然能让肿瘤消退?


研究人员做的第一件事情是了解肿瘤中发生了什么,从靠近健康组织的肿瘤细胞开始。结果他们发现,这些肿瘤细胞正在发生非凋亡的程序性细胞死亡。如此看来,很有可能是健康组织细胞诱导了这一过程。


▲ 图源:pixabay


那又是如何诱导的呢?这个还真不知道,不知道是不是肿瘤周围的健康细胞释放了什么物质,还是怎么着,就导致肿瘤细胞程序性死亡了。不过可以确定的是,健康细胞的这种作用,不是通过靶向癌细胞的hippo通路实现的。而是通过一种叫做“细胞竞争”的方式互相影响的。


怎么讲呢?因为,研究人员发现,肿瘤能否顺利生长,不取决于肿瘤细胞中hippo通路的激活程度,而是取决于肿瘤细胞和周围健康细胞中,hippo通路的相对激活程度。


简单来说,肿瘤这一方的激活状态优于周围健康组织的话,肿瘤就生长。而且,相对于健康组织,hippo通路激活的越厉害,肿瘤就生长的越快。


从肿瘤周围健康组织的角度来讲也是如此,如果健康组织的hippo通路激活占上风,肿瘤细胞就遭殃,就只能程序性死亡。这种神奇的“细胞竞争”机制,最开始是在果蝇中发现的,不过近来也在哺乳动物体内发现了这一现象。因此,这也从一方面佐证了halder团队的这一发现。


“在传统意义上被认为是促进肿瘤的基因,换个场所表达,竟然就成了抗癌基因。”做完这个研究,论文的第一作者ivan m. moya发表了一番自己的感慨,“这完全改变了我们对癌症基因,及其在正常组织中功能的看法。”


最后,我再来总结一下。这个研究或许会开辟一个治疗癌症的全新方向。不过也给目前开发靶向hippo通路药物的企业提个醒,贸然扰乱肿瘤和健康组织之间的hippo通路平衡,有可能不抗癌反促癌。


总之,还是期待halder团队深入研究,搞清楚背后的分子机制,这样利用起来也便宜一些。


本文转载自微信公众号奇点网

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