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最新报告 | 中国基因治疗发展概况时间:2020-07-06

1999年,因有患者在参加基因治疗临床试验时不幸去世,该领域的热潮迅速退却。而20年后的今天,这类疗法再次回到生物医药领域的“中心”。在过去几年里,基因疗法对遗传性疾病和癌症显示出了不俗的疗效。

 

中国曾在1991年开展世界第二项基因治疗临床试验,针对血友病b,同时,在2003批准了世界上首个基因治疗产品——gendicine。6月11日,上海交通大学蔡宇伽研究员、上海政法学院王康教授等3位研究者在nature子刊gene therapy发表了题为《an overview of development in gene therapeutics in china》的综述,详细回顾了基因疗法在中国的发展历史,并总结了最近的突出研究进展。

 

以下摘编部分内容:


(静脉输注基于aav的基因疗法bbm-h901用于治疗血友病b)、nct03217032(慢病毒fviii基因修饰hspc移植用于治疗血友病a)表2)。一些科学家团队在基础研究方面也取得了重要进展。

 

表2 中国正在进行的基因治疗临床试验


来源:gene therapy


β-地中海贫血

 

β-地中海贫血是由于血红蛋白β链的合成受部分或完全抑制所致。这类疾病的基因疗法在美国和欧洲的临床试验中,在安全性和有效性方面取得了巨大的成功。然而,β-地中海贫血基因治疗在中国还处于初期阶段,目前还没有相关的临床数据公开(表2),甚至临床前研究的数量也非常有限。

 

体细胞基因编辑

 

通过治疗遗传性疾病、感染性疾病和获得性疾病,体细胞基因编辑已显示出潜力。基因编辑的临床试验从锌指核酸酶(zfn)技术开始,最初用于治疗hiv感染。现在基于zfn的基因治疗已经扩展到血友病、法布里病、黏多糖贮积症ii型和珠蛋白营养不良。

 

除了zfn技术,基于crispr技术的临床试验也在最近几年逐渐兴起。2018年,美国和欧洲启动了两个i/ii期临床项目,调查crispr修饰的自体造血干细胞(hsc;ctx101)的安全性和有效性,两项试验分别针对β-地中海贫血(nct03655678)和镰状细胞病(nct03745287)患者。2019年,另一个临床阶段的基因编辑项目(edit-101)获fda批准,用于针对leber先天性黑朦10(lca10,一种遗传性严重视网膜退化疾病)患者开展研究。edit-101是一种aav携带的crispr疗法。值得一提的是,这是世界首个体内crispr基因编辑试验。

 

在中国,到目前为止,所有的基因编辑试验都是基于crispr的体外策略。四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授研究小组率先在临床试验中使用crispr敲除自体t细胞上的pd-1,目的是治疗非小细胞肺癌(nct02793856)。不久前,团队在nature medicine 上公布了试验数据。研究结果显示,所有治疗相关不良事件均为1/2级[2]。截至2020年1月31日中位随访47.1周后,12例患者均未显示治疗相关严重不良事件。有效性方面,基因编辑t细胞回输后可在外周血中检测到。患者中位无进展生存期(pfs)为7.7周,中位总生存期为42.6周。无患者获得部分缓解,最好的情况是2例患者出现过病情稳定。另一项由杭州市肿瘤医院吴式琇博士领导的试验采用了同样的策略,但治疗的是晚期食管癌患者(nct03081715)。此外,2019年9月,一篇nejm报道了中国科学家首次利用crispr在hspcs中编辑ccr5基因并成功移植到罹患hiv和急性淋巴细胞白血病的患者中的案例,移植治疗使病人的急性淋巴白血病得到完全缓解,携带ccr5突变的供体细胞能够在受体体内长期存活达19个月[3]。这些结果为其它基于crispr的基因治疗研究带来了极大的鼓舞。

 

患者的治疗益处和安全性。不过,虽然在大量临床试验中显示了其安全性和有效性,但aav最近被怀疑与癌症有关,这提醒研究者们对该载体的长期安全性要谨慎。

 

在中国,载体的发展主要集中在非病毒载体上,这些载体的细胞内递送是一个巨大的挑战,因为在运输路径上存在多种障碍,如内吞作用、内体逃逸和细胞内释放。大多数非病毒类载体主要通过内吞途径进入细胞,内吞后的载体会与生物膜成分组装成内体,之后通过多种机制发展为溶酶体,而溶酶体中有大量的降解酶,会使其包含的基因药物发生降解而失效,因此,一种有效的非病毒载体应能够促进基因药物快速从内体中逃离。