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重磅数据!aav基因治疗的临床试验分析与趋势时间:2021-02-22

使用腺相关病毒(aav)作为载体的基因治疗已经作为一种新型治疗手段出现,它有潜力对许多单基因疾病中的实质性病变进行修饰甚至可能是治愈。


近年来,两款基于aav的基因疗法的获批,spark therapeutics(罗氏收购)开发的luxturna(美国fda批准,aav2)和avexis(诺华收购)的zolgensma(美国fda批准,aav9),进一步推动aav基因治疗成为了业界关注的焦点。


近日,nature reviews drug discovery杂志上发表了一篇综述性报道the clinical landscape for aav gene therapies通过对于aav载体的一些基因疗法临床试验进行分析,揭示了aav基因治疗领域的关键趋势。



aav基因治疗试验


该研究从clinicaltrials.gov数据库中检索出149项独立的临床试验,其中94项已完成,其余55项因未报告疗效或安全性数据从这项分析中排除。在94项试验中,共51项已完成的试验达到安全性终点,且报告了中期(或更多)疗效数据,并入到确定疗效率、临床试验阶段转化率和成功率等分析中


每年启动的试验数量从2010年的5增加到2017年的26(图a)。大多数初步完成的研究都是以安全性和有效性为终点的1/2期研究(图b)。



▲ 临床试验数量(图片来源:nature


研究的平均持续时间似乎随着时间的推移而缩短,这可能反映了试验设计的确立以及监管机构认可度的上升。


▲ aav研究的平均持续时间(图片来源:nature


对aav衣壳(n=144)和启动子(n=104)使用演变的分析表明,最初改造的aav2血清型在整个研究期间仍是使用最多的(图c),并且具有最安全和有效的证据。有40多项已完成的试验使用了aav2。自2015年以来,使用aav8和aav9衣壳递送至中枢神经系统(cns)的药物的试验数量有所增加,这反映出基因治疗在cns疾病的使用有所增加新型衣壳,如aav-lk03、spk-100和aav-hsc15,也已经取得了一定进展,但其安全性和有效性的证据有限,总共进行了7项试验。


同样,一直以来,最常用的启动子是泛素启动子(ubiquitous promoter)、并且其效率此前都得到了证明,例如cba、cag和cmv(图d)。2015年至2019年,使用含启动子构建体的试验中有45%使用了这三者之一。



▲ aav血清型与启动子(图片来源:nature


在近年来的临床试验中,启动子的使用出现了3个潜在的新趋势:

1. 组织特异性强启动子的使用(例如,白蛋白和突触素)。这类启动子旨在实现靶基因的组织特异性表达,已进行了超过25项试验;
2. 改造基因盒设计、提高产生高载体拷贝数aav的能力。已有研究对2 x 10^14 vg/kg的高剂量进行人体试验,且未产生副作用,这使得治疗性基因原始启动子的使用成为可能。但是,也有动物研究报告了严重毒性。因此,尚不清楚高载体拷贝数的天然启动子是否稳定;
3. 靶向特定细胞亚群的合成启动子已在动物研究中取得成功,不过这类启动子的疗效还没有在临床试验中得到验证。

安全性方面,分析中共涵盖了3328名接受aav治疗的患者,有9名患者发生4/5级治疗中出现的严重不良事件(tesae),但未报告由转基因或衣壳直接导致的死亡病例。至数据截止日期,无研究因安全性原因终止(n=51)。


疗效方面大多数试验针对4类器官组织:眼睛、肝脏、肌肉和中枢神经系统(cns)(图a)静脉注射肝靶向的基因疗法被证明可以用于代谢性和血液性疾病。帕金森病、血友病a和血友病b是临床试验最多的三种适应症(图b)。



▲ aav主要应用组织器官及适应症(图片来源:nature


成功率方面,根据11个达到新药申请(nda)阶段药物的数据,从研究性新药(ind)申请进展到nda的概率为36%,从ind到nda的中位时间为86个月。在已完成试验的5个治疗领域中,基因疗法的成功概率均高于历史平均水平(表1)。血液疾病中基因疗法的总体成功概率最高,但已完成的试验数量依然非常少


通过分析20多年来超过3,000名患者,表明aav基因治疗总体上是一种安全、耐受良好且有效的方法。


本文转载自微信公众号“医麦客”

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