当前位置:ag试玩首页 - 新闻资讯 - 新闻联播

基因治疗药物ind申报法规要求及挑战时间:2021-10-12

1. 概述
基因治疗(gene therapy)是指将外源正常基因导入靶细胞,以纠正或补偿缺失/异常基因引起的疾病,从而达到治疗的目的。基因治疗的理念早在上世纪70年代就已出现,在经历重重挫败及数十年的争议后,2003年全世界第一个基因治疗药物“ 今又生 ”在中国获批上市。直到20178fda批准了全球首个car-t细胞治疗产品(商品名:kymriah)。在此之后,基因疗法的研究步伐迅速加快,目前,全球已有20多个基因治疗产品上市 ,产品类型涉及寡核苷酸药物、溶瘤病毒 car-t疗法 、干细胞疗法等。在过去的几年中,基因治疗已经成为并且将继续成为最受关注的领域之一,根据evaluate pharma预测,基因治疗的全球市场规模从2017年的10亿美元,将增长到2024年的440亿美元,复合年增长率高达65%。
2. 基因治疗法规监管框架
基于基因治疗产品的复杂性,欧盟委员会于2017年11月22日发布了针对基因治疗产品的《the good manufacturing practice (gmp) specific to advanced therapy medicinal products (atmps)》(gmp)指南。nmpa于2019年底发布了《gmp附录-细胞治疗产品》(征求意见稿),这成为了引领我国细胞基因治疗产品行业进步的指南针。
2018年7月11日,美国食品和药物管理局(fda)发布了六份关于人类基因治疗产品的科学指南,这些指南作为一个现代、全面的监管法规框架基石,为该领域的新产品按照符合fda的安全和有效性的路径开发提供有力参考。指南涵盖了一系列监管问题以及不同类型的基因疗法产品的特别要求。其中三份指南草案是对fda之前关于基因治疗产品制造、质量和安全的指南的更新。
从上市申报路径来看,ind(investigational new drug application, 新药临床试验申请)是基因治疗药物研发流程的重要节点。在美国,计划开始临床试验的申请人必须进行ind申报,该申请需向fda递交工艺、生产、质量、动物药理学和毒理学以及临床方案等信息,以供fda评估该产品的安全性是否支持进入人体试验。在完成临床试验并获得试验成功数据后,申请人可以向fda提交生物制品上市许可申请(bla,biologics license applications),该申请将由fda多学科审核专家组(即医务人员、微生物学家、生物学家、生物统计学家等)对申请的药物进行安全性、有效性、适应症、风险获益等方面的评估。
在欧盟,临床试验授权(cta,clinical trial authorisation)由各成员国药监机构而不是ema授予。在日本,申请人须向pmda提交临床试验申请(ctn,clinical trial notification)。pmda和fda进行ind科学审查的期限均为30天,nmpa为60天,而欧盟则略长。
欧洲和日本从ind到bla流程大体相同 (见图1)。

图1. 基因治疗产品美国、欧盟、日本从ind到bla流程
为加速基因疗法上市批准,欧洲、美国和日本的监管机构已经制定了各种加速批准策略,包括ema的优先药品(prime)计划、pmda的sakigake战略以及fda的再生医学先进疗法资格(rmat)认定等。我国也于2020年的新版《药品注册管理办法》中对药品加快上市注册程序进行了规定,设有突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序、特别审批程序,全力支持临床价值突出的创新药物的开发上市。
3. 基因治疗ind申报的挑战
3.1 原材料
美国fda将cgmp标准概括为“建立强有力的质量管理体系,建立健全的操作程序及偏差调查体系,并保持质量控制的可靠性  ”。使用适用的原材料是cgmp的重要控制要素之一,也是生产基因治疗产品及ind申报的重要评审要素。由于全球缺乏统一的描述原材料的术语,对于一些商业化的原材料缺乏清晰的定义,如何理解原材料的要求亦变得十分复杂。另外,ind申报中常出现使用研究级别的原材料,如细胞因子和生长因子等,以及人和动物源性材料(例如胎牛血清)的使用。对于动物源性材料需进行外源因子的检测,并基于风险评估设定验收标准。另外,基因治疗产品制造中经常会遇到单一来源原材料的使用,这为持续性生产的供应链保障提出了严峻挑战。
在监管要求方面,美国药典第1043章(ancillary materials for cell, gene, and tissue-engineered products)、欧洲药典第5.2.12章(raw materials of biological origin for the production of cell-based and gene therapy medicinal products)及2020版中国药典(生物制品生产用原材料及辅料质量控制)描述了基于风险评估制定原材料质量标准及检测要求(见下表)。

表1. 中国药典对于不同风险等级生物制品生产用原材料质量控制要求

对于大多数基因治疗产品,目的基因是通过病毒载体或基因载体引入的。这些原材料通常需要提供完整的药学研究资料,包括主细胞库和工作细胞库、主病毒库和工作病毒库及相应载体产品的生产工艺和质量控制等,在制备用于产生质粒dna的工程菌库时,应遵循cgmp的基本原则并参照指南进行相应的检定。
对于细胞治疗产品,有两种细胞来源,即同种异体细胞和自体细胞。同种异体产品常源自健康捐赠者,捐赠者细胞通常是制备应用于许多患者的治疗产品(例如ipsc衍生产品)的起始材料。自体产品来源于患者自体细胞,经过体外基因修饰并回输给同一患者(例如,car-t产品)。这两种人类细胞来源都面临着某些独特的挑战,例如供体健康状况,不同个体来源的起始材料差异所引起的批次间药品的质量差异。
用于制造异体细胞治疗产品的起始材料应建立严格的质量控制标准,以确保最终产品的质量和安全。21 cfr第1271部分(human cells, tissues, and cellular and tissue-based products)、欧盟委员会2004/23/ec(on setting standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells)等法规中描述了确保使用安全血液、组织和细胞作为基因治疗产品起始材料的质量和安全控制要求。细胞基因治疗产品原材料控制参考法规汇总请见下表所示。
表2. 细胞基因治疗原材料法规要求及挑战

3.2 cmc及生产法规要求及挑战
由于基因治疗产品的复杂性,通常不能仅依赖对终产品的质量控制来保障产品的安全性及有效性,而是常采用“过程就是产品”的理念,工艺控制是产品开发的关键要素。稳健的控制策略是建立在识别与临床结果相关的关键质量属性(cqa)的基础上,通过控制对cqa有显著影响关键工艺参数(cpps)来实现对产品的有效控制。许多基因治疗产品的cqa不像经典生物制剂的cqa那么明确,与临床结果的联系通常所知甚少(如car-t)。另外,由于产品的复杂性及稳定性,开发精确的分析方法来评价基因治疗产品的体外功能通常难度较大。
此外,加速审批的上市途径也给生产周期和工艺设计带来了压力。临床研究的起始材料存在差异并影响最终产品,这进一步使稳健制造工艺的开发及申报变得更加复杂。
4. 小结

与传统的药物和治疗方案相比,基因治疗尚属新兴的治疗技术,基因治疗产品原材料、制造工艺的复杂性及质量控制策略的挑战性,增加了cmc开发及生产控制的难度。cmc开发工作是基因治疗产品全生命周期的第一步,只有在建立了药品初步的工艺和控制要求后,才能进行后续的非临床研究、ind申请和临床试验。在ind申请阶段,cmc的数据量是各模块中最丰富的,也是审评过程中比较容易被官方挑战的部分。另外,从记录的管理、数据完整性的保证到临床试验和商业化生产批次的gmp管控,对于药品的合规申报具有重要的意义。

本文转载自微信公众号“佰傲谷biovalley

深圳精准医疗科技有限公司-ag平台游戏大厅

扫一扫
关注ag试玩